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人體器官芯片是顛覆性的生物新星嗎?

2019-10-30 09:17 久友資本

導讀:眾所周知,新藥研發過程時間長,成本花費巨大,且失敗率非常高。始于成百上千的可能對人類健康有積極影響的化合物,醫藥公司一般花費十余年甚至更長時間耗資數十億美元進行研發,才能夠從這些化合物中得到一兩種可進入市場的藥物。

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圖片來自“Unsplash”

隨著未來研發的進步,器官芯片將是藥品臨床前研究最好的備選化合物評價模型,大大縮短現有藥物開發時間,提高篩選化合物的準確度,降低研發成本。

眾所周知,新藥研發過程時間長,成本花費巨大,且失敗率非常高。始于成百上千的可能對人類健康有積極影響的化合物,醫藥公司一般花費十余年甚至更長時間耗資數十億美元進行研發,才能夠從這些化合物中得到一兩種可進入市場的藥物。

現有的常規新藥研發方法包括了體外細胞實驗、動物實驗、臨床試驗的全流程。其中,細胞實驗和動物實驗主要起到研究藥物機制、毒理和藥效的目的。然而,培養皿中的細胞培養和動物實驗并不能完全對化合物進行預測,超過90%的藥物在真實的人體環境中呈現出差異化的機理、毒性和療效,導致了藥物后續開發的失敗和資金時間的浪費。

今年6月,《Science》雜志刊登了由美國賓夕法尼亞大學的Sunghee Estelle Park、Andrei Georgescu和Dongeun Huh共同撰寫的綜述Organoids-on-a-chip(器官芯片)1。該項技術有望成為解決上述新藥研發痛點的最有利武器。甚至,相比于傳統的仿生學類器官技術,文章指出,器官芯片能夠更加精確控制局部環境,于體外模擬人體器官功能單元,在應用前景上更加優越。

傳統的類器官(Organoids)是一系列來源于多能干細胞的自組織微型三維細胞聚集體,可模擬人體內同類器官的關鍵結構和功能特征,包括人體器官的發育、穩態和疾病。1然而,在三維培養中所生長出的細胞具有隨機性1。這些細胞團隨機組成不同的空間結構,使其局部環境的精確控制變得十分困難。器官芯片則是解決這一問題的最好辦法。

器官芯片(Organs-on-a-chip)是仿生生物學和微加工技術的結合,利用微流控技術控制流體流動,結合細胞與細胞相互作用、基質特性以及生物化學和生物力學特性,在芯片上構建三維的人體器官生理微系統2。器官芯片系統能夠將微組織/微器官的直徑控制在毫米甚至微米級別,并且增強其營養交換,防止微組織/微器官的核心細胞的死亡。簡單來說,器官芯片是一種用于體外模擬人體器官功能單元的微型細胞培養系統。

那么,器官芯片是如何將目標器官的結構和功能還原呢?Park博士在綜述中列舉了一項肺器官芯片的構建。

器官

簡單來說,要構建肺器官芯片,首先需要從解剖學上去還原分析肺泡的結構。通過還原發現,肺泡是由上皮細胞和內皮細胞組成的功能單元,中間由一個薄的間質隔開(圖A)。為了在體外模擬肺泡的機構,需將這兩個單元由三層構成一個在生理上接近的模型,一層為上皮細胞與空氣相接觸,一層為內皮細胞與培養液相接觸,中間由一個薄的間質隔開(圖B)。在結構學構建后,為了模擬呼吸引起的機械活動,細胞將通過向側腔施加真空的方法進行周期性拉伸(圖C)1。該項肺器官芯片滿足了對肺模擬生化環境的構造,實現了藥物與營養物質在細胞間的擴散,滿足了細胞間的養分供應,模擬了因呼吸引起的肺部生理環境。因此,可用來進行肺部疾病與藥物的研究與篩選。

除了單器官的模擬,器官芯片甚至能夠實現多組織器官相互作用的模擬。在一項腸器官芯片系統中,肝臟、腸和胃類器官被培養1,通過微模式培養支架的制備及細胞生理生化梯度的引導,科學家探索藥物在不同類器官間的逐步擴散。

器官芯片雖然是新興的領域,但其實它的研究歷史可追溯到2011年。當年9月,作為更安全有效的藥物藥理毒理篩選技術,器官芯片得到了美國NIH、國防部與FDA總計1.4億美元的研發投入,因此其也在美國與歐洲最先興起。

2017年4月,美國FDA宣布和美國波士頓器官芯片公司Emulate合作測試肝臟芯片,探索其是否能代替動物實驗。Emulate創始人來自于哈佛大學Wyss生物創新工程研究所,該研究所在全球率先研究器官芯片技術。Emulate的相關專利技術也得到了哈佛大學的技術授權。目前Emulate經歷了三輪融資合計兩億美元,即將登陸納斯達克。

荷蘭Mimetas公司則是歐洲最具代表性的器官芯片研發制造商,其創始人Paul Vulto博士來自于荷蘭萊頓大學,公司已經與多個全球top20的藥企合作,在器官芯片銷售數量方面處于行業領先地位。另外,經歷兩輪融資后,Mimetas近期正在積極探索,以實現在中國市場的商業化。

此外,英國CN Bio Innovations公司、Nortis公司、Xona公司和德國TissUse公司等全球器官芯片研發生產商也在從腎臟芯片、血腦屏障芯片、腫瘤芯片,甚至多器官串聯芯片等多角度開發器官芯片領域。隨著未來研發的進步,器官芯片將是藥品臨床前研究最好的備選化合物評價模型,大大縮短現有藥物開發時間,提高篩選化合物的準確度,降低研發成本。器官芯片的發展將在一定程度上取代傳統體外細胞學和動物活體實驗的市場,該替代趨勢也被FDA與Emulate的一系列合作及支持所驗證,這將是一個百億美元級別的市場。

我國器官芯片團隊基本集中在高校和研究所,尚處于早期商業化階段。

參考文獻:

1. Park et al., Organoids-on-a-chip. Science 364, 960–965 (2019) 7, June 2019.

2. Fang Yu, Walter Hunziker, and Deepak Choudhury. Engineering Microfluidic Organoid-on-a-Chip Platforms. Micromachines 2019, 10, 165; doi:10.3390/mi10030165.


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